Vědci z Kalifornské univerzity v Los Angeles objevili nový krok v tom, jak je cholesterol metabolizován ve střevech, což potenciálně nabízí nový cíl pro léčbu vysokého cholesterolu. To zahrnuje rodinu proteinů Astra, které hrají klíčovou roli při vstřebávání a zpracování cholesterolu. Experimentální lék, AI-3d, se zaměřuje na tyto proteiny a prokázal účinnější inhibici absorpce cholesterolu než současné léky.
Vědci popsali dříve neznámý krok v komplexním procesu, kterým se cholesterol zpracovává ve střevech před tím, než se uvolní do krevního oběhu – což potenciálně otevírá novou cestu v léčbě vysokého cholesterolu.
Ačkoli existující léky a statiny ovlivňují část procesu metabolismu cholesterolu, experimentální lék studovaný ve výzkumných laboratořích se specificky zaměřuje na nově objevenou cestu a možná přidává nový přístup do sady nástrojů pro řízení cholesterolu.
Výsledky ukazují, že některé proteiny v rodině Astra hrají klíčovou roli při vstřebávání a vstřebávání cholesterolu. Způsob Astra je potenciálně atraktivním cílem pro omezení střevní absorpce cholesterolu a snížení hladiny cholesterolu v plazmě.
Cholesterol z potravy je absorbován buňkami, které vystýlají vnitřní povrch střeva – enterocyty – kde je zpracován na kapičky, které se nakonec dostanou do krevního řečiště, což je vícestupňový proces.
Volný cholesterol je vtahován do buněčné plazmatické membrány – vnější hranice buňky – proteinem zvaným NPC1L1. Poté se musí přesunout do jiné membránové sítě v buňce zvané endoplazmatické retikulum. Zde enzym zvaný ACAT2 připravuje cholesterol pro balení a přepravu v procesu zvaném esterifikace.
Vědci nevědí, jak si cholesterol najde cestu do endoplazmatického retikula, aby byl ovlivněn ACAT2. V této studii se vědci zabývali rodinou proteinů Astrao kterých je známo, že vážou cholesterol a napomáhají jeho transportu z jedné membrány na druhou.
Jak se cholesterol, který vstupuje do buňky přes NPC1L1, dostává do endoplazmatického retikula pro esterifikaci a regulaci syntézy cholesterolu? Dva členové rodiny Astra proteiny – Aster-B a -C – zajišťují spojení mezi NPC1L1 a ACAT2. Navázáním na plazmatickou membránu tyto proteiny usnadňují transport cholesterolu do endoplazmatického retikula.
NPC1L1 je klíčovým hráčem, ale tato studie rozděluje proces do samostatných kroků. Když NPC1L1 stáhne cholesterol ze střeva do enterocytu, spustí nábor Astra bílkoviny. NPC1L1 a Astry hrají sekvenční role při dodávání cholesterolu z lumen střeva do endoplazmatického retikula enterocytů.
Vědci zjistili, že proteiny Astra může poskytnout nový cíl pro léčbu a kontrolu hladin cholesterolu. Když akce z Astra-B a -C jsou blokovány, buněčné zásoby cholesterolu se snižují a zpracování cholesterolu je narušeno.
Stávající lék, ezetimib, se zaměřuje na NPC1L1, inhibuje aktivitu ACAT2 a snižuje absorpci cholesterolu. Někdy se používá v kombinaci se statiny ke snížení hladiny cholesterolu v krvi. Ale ezetimib se na něj dostatečně neváže Astry, aby se zabránilo veškerému transportu cholesterolu. Výzkumný tým však identifikoval experimentální lék – malou molekulu zvanou AI-3d – která silně inhibovala Aster-A, -B a -C. V řadě studií bylo zjištěno, že lék inhibuje vstřebávání cholesterolu přímým zaměřením na účinky Astry.
Reference:
